T 세포 탈진화는 PD1, LAG3. TIM3, TGIT과 같은 억제 수용체의 발현 증가와 TNF, IFNɣ, Granzyme B 와 같은 세포 독성 (cytotoxicity) 단백질의 발현 감소로 판단됩니다. T 세포 탈진화는 만성 바이러스 감염 상황과 암 조직 내에서 일어나 질환을 악화시키나, 자가면역질환에서는 오히려 증상의 완화에 기여하기도 합니다. 따라서, T 세포의 탈진화를 조절하는 것은 다양한 면역 질환의 치료에 있어서 핵심적인 사안이라 생각되어지고 있습니다. 면역관문 억제제 (anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) 처리를 통해 T 세포 탈진을 극복하고자 하고 있으나, 일부 환자와 암 종에서만 제한적으로 작동하는 한계를 가지고 있고, CAR-T 세포의 경우 고형암에서 쉽게 탈진이 유도되어 치료 효능의 한계를 보이고 있습니다. 

기존의 탈진 CD8 T (exhausted CD8 T, Tex) 세포는 자가 분열과 줄기 세포능을 가진TCF1+PD1+TIM3- 인 탈진 전구 T (progenitor exhausted T, Tpex) 세포와 낮은 분열능을 갖지만 높은 세포 독성을 보이는 TCF1low/negPD1+TIM3+ 인 최종 탈진 T (terminally exhausted T, Tex-term) 세포로 구분됩니다. 보다 Tex-term 세포군을 분류해보면, 높은 세포 독성을 유지하는 그룹과 그렇지 않은 그룹이 존재합니다. 대표적으로 CX3CR1과 KLRG1을 발현하는 CX3CR1+KLRG1+ Tex-term (Tex-KLR) 세포가 높은 세포 독성을 보이고, CX3CR1- Tex-term 세포는 세포 독성을 상실한다고 알려졌습니다. 하지만, 이러한 과정을 조절하는 분자 기전에 대한 이해는 매우 부족한 상황입니다.

전사 인자 측면으로 보았을 때, TOX는 CD8 T 세포의 기능적 탈진을 유도하는 대표적 전사 인자로 알려져 있지만, Tpex 단계부터 발현되며, 결핍 시 Tpex 세포 형성과 Tex 세포 군집 유지가 저해됩니다. 따라서 TOX를 표적으로 하는 면역 치료법 개발은 장기적인 효과를 보이기엔 한계를 가지고 있습니다. 이러한 점으로 봤을 때, TOX 이외에 Tpex 세포군에는 영향을 주지 않으면서 Tex-term 세포군에서만 특이적으로 작동하는 전사 인자의 규명을 통해 보다 특이적인 Tex-term의 기능적 탈진 기전을 이해할 수 있을 것입니다. 본 연구를 통해 Tex-term 특이적 전사 인자들을 발굴하고, 이들의 작동 기전 이해를 통해 비가역적이라 이해되고 있는 Tex-term 세포의 기능적 탈진을 회복시킬 수 있는 신규 기전을 규명하고자 합니다.

<만성 TCR 작극에 의한 탈진 T 세포 분화 경로 모식도>

 

T 세포 탈진화는 PD1, LAG3. TIM3, TGIT과 같은 억제 수용체의 발현 증가와 TNF, IFNɣ, Granzyme B 와 같은 세포 독성 (cytotoxicity) 단백질의 발현 감소로 판단됩니다. T 세포 탈진화는 만성 바이러스 감염 상황과 암 조직 내에서 일어나 질환을 악화시키나, 자가면역질환에서는 오히려 증상의 완화에 기여하기도 합니다. 따라서, T 세포의 탈진화를 조절하는 것은 다양한 면역 질환의 치료에 있어서 핵심적인 사안이라 생각되어지고 있습니다. 면역관문 억제제 (anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) 처리를 통해 T 세포 탈진을 극복하고자 하고 있으나, 일부 환자와 암 종에서만 제한적으로 작동하는 한계를 가지고 있고, CAR-T 세포의 경우 고형암에서 쉽게 탈진이 유도되어 치료 효능의 한계를 보이고 있습니다.  기존의 탈진 CD8 T (