모든 생명체는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템, 오토파지 시스템과 같은 단백질 분해(또는 단백질 제거) 기전을 가지고 있으며, 이는 단백질의 합성 못지 않게 생명의 유지에 필수적으로 기능합니다. 암과 퇴행성뇌질환과 같은 많은 난치성 질병들이 비정상적인 단백질 분해 기능에서 기인한다는 연구결과들이 계속 발표되고 있습니다. 최근 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활용하여 병인 단백질을 제거하는 표적 단백질 분해기술(Targeted Protein Degradation, TPD)이 기존의 저분자화합물 기반 약물의 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대되며 큰 주목을 받고 있습니다. 기존의 치료제들은 단백질의 활성 부위에 결합하여 일시적으로 기능을 조절하는 것이 대부분인 반면, TPD 신약은 질병 유발 단백질의 원천적인 제거가 가능합니다. 현재 TPD 기술에 대한 글로벌 제약사의 R&D 투자액이 급증하는 추세이며, 세계적으로 약 1조원에 달하는 상황입니다.

TPD의 대표적인 형태로 PROTAC(PROteolysis-TArgeting Chimera; 미국) 기술이 있고, 기본적으로 유비퀴틴화 효소 결합 리간드와 링커, 표적에 결합하는 리간드로 구성되어 있습니다. 이는 표적 단백질의 유비퀴틴화를 효과적으로 유도하며, 최종적으로 프로테아좀에 의한 분해(제거)를 이끌어내게 됩니다. 현재 15건 정도의 PROTAC 약물 기반 임상시험이 진행 중입니다. PROTAC이 전통적 방식의 약물에 비해 여러 장점을 가지고 있으나, 이의 개발과 화학적 합성이 쉽지 않고, 생물학적/약리적으로 다양한 한계점들을 또한 가지고 있습니다. 이를 극복하기 위하여, 저희 연구진은 프로테아좀(proteasome)이라는 단백질 분해효소에 기반한 새로운 형태의 TPD 기술을 본 삼성미래기술육성센터 과제에 제안하였습니다.

프로테아좀은 유비퀴틴화된 단백질의 비가역적 분해를 담당하는 세포 내 효소입니다. 세포핵과 세포질 안에 50,000개 이상이 존재하고 있을 정도로 필수적인 효소이며, 일 분에 백만 개 이상의 단백질을 짧은 펩타이드로 계속 분해하고 있습니다. 저희 연구실은 15년 이상 프로테아좀의 생화학적 기능과 생리적/병리적 상황에 따른 변화 기전, 병인 단백질의 선택적 분해 기작 등을 연구하고 있습니다. 본 과제를 통하여, 그간 쌓아올린 포유동물 프로테아좀의 연구적 노하우와 기술적 리소스를 바탕으로 새로운 방식의 TPD 플랫폼을 개발할 예정입니다. 기초학문적으로는 DNA 수준의 유전자편집, RNA 수준의 유전자 사일런싱과 비슷한 위상의 연구기술로 자리매김할 가능성이 있습니다. 임상적으로는 새로운 방식의 항암제, 치매 치료제 등으로 개발되어, 거대 글로벌 제약사들이 독점하고 있는 TPD 시장에서 독자적인 부가가치를 창출할 수 있을 것으로 기대됩니다.