항체-약물 접합체(Antibody–Drug Conjugate, ADC)는 항체의 높은 표적 선택성을 이용해 강력한 독성 물질을 암세포에 선택적으로 전달하는 혁신적인 기술로, 현대 항암치료의 핵심 플랫폼으로 자리 잡고 있습니다. 이 기술을 자가면역질환에 적용한다면 기존 치료법의 한계를 극복하는 정밀치료 전략이 될 수 있을 것입니다.
자가면역질환은 면역체계가 정상 조직을 공격해 염증과 손상을 일으키는 질환입니다. 기존 치료제는 병적인 면역반응뿐 아니라 정상적인 면역기능까지 억제하여 감염 위험과 장기적인 부작용을 초래합니다. ADC는 이러한 한계를 해결할 수 있는 대안이 될 수 있지만, 현재의 ADC를 만성질환에 적용하기에는 걸림돌이 있습니다. ADC에 탑재되는 약물(페이로드, payload)은 독성이 매우 강해 정상세포에도 심각한 손상을 줄 수 있으며, 특히 혈액 속에서 약물이 항체로부터 조기에 떨어져 나가 전신 독성으로 이어질 수 있습니다. 장기간 반복 투여가 필요한 자가면역질환에서는 이러한 위험이 더욱 커집니다. 따라서 ADC의 선택적 전달 능력은 유지하면서 약물 자체의 독성은 크게 낮추는 새로운 접근이 필요합니다.
이를 위해 본 연구는 기존의 고독성 페이로드를 저독성 표적 단백질 분해제(Targeted Protein Degrader, TPD)로 대체하는 전략을 제안합니다. TPD는 질환을 일으키는 단백질을 세포 안에서 직접 제거하는 차세대 신약개발 기술입니다. 다만 기존 TPD 기술은 대부분 CRBN이라는 단백질 분해 조절인자(E3 ligase)를 이용하는데, 표적이 아닌 단백질까지 분해하거나 독성을 일으킬 수 있어 장기 투여가 필요한 만성질환에는 적용이 어렵습니다. 본 연구팀은 새로운 E3 ligase를 활용해 강력한 분해 활성과 낮은 세포독성을 동시에 갖춘 독자적인 TPD 기술을 개발하였습니다. 이 분해제를 항체에 접합한 Degrader-Antibody Conjugate (DAC)를 통해 병원성 면역세포에만 분해제를 전달하고, 세포 안의 질환 유발 단백질을 제거하는 정밀치료 기술을 확립하고자 합니다.
연구의 주요 대상은 대표적인 난치성 자가면역질환인 전신홍반루푸스와 루푸스신염입니다. 이 질환들은 여러 장기에 염증과 손상을 일으키며, 기존 치료는 효과가 제한적이고 재발과 장기 투여에 따른 부작용이 문제가 되어 새로운 치료제가 절실합니다. 본 연구팀은 이 질환의 발생과 진행에 중요한 단백질을 선택적으로 제거하는 분해제를 독자적으로 개발하였으며, 이를 병원성 면역세포에 전달하는 DAC를 개발할 계획입니다. 이를 통해 정상 면역기능은 최대한 보존하면서 비정상적인 면역반응만 효과적으로 억제할 수 있는지 검증할 계획입니다.
본 연구의 궁극적인 목표는 DAC 기술로 ADC의 적용 범위를 항암치료에서 자가면역질환으로 확장하여, 높은 치료효과와 장기 투여에 적합한 안전성을 함께 갖춘 정밀치료 플랫폼을 확립하는 것입니다. 이 연구가 성공한다면 광범위한 면역억제 방식에서 벗어나 병원성 면역세포와 질환 유발 단백질만을 선택적으로 제어하는 새로운 치료 패러다임을 제시하고, 루푸스를 비롯한 다양한 자가면역질환의 차세대 치료제 개발에 기여할 것으로 기대됩니다.