우리 몸의 면역 시스템을 이용해서 암을 치료한다는 것은 매력적인 아이디어입니다. 가장 자연적인 치유 방법이기 때문입니다. 최근 면역관문억제제(immune checkpoint therapy, ICT)는 다양한 암종에 대해서 일부 환자에게서 완치에 가까운 효과를 보여 노벨 생리의학상 (2018년)을 수여 받았습니다. 그러나 아직 대다수의 환자는 이 면역치료법의 효과를 보지 못하고 있습니다. 따라서 치료제의 효과를 향상시킬 수 있는 병용치료법의 발굴은 세계 항암제 시장을 주도하는 million-dollar question입니다. 지난 2020년까지 총3,000건이 넘는 면역항암제 병용치료 임상시험이 시행되어 왔으나, 성공률이 매우 낮습니다. 많은 경우 (i) 병용치료 약물의 선택 및 (ii) 환자군의 선별에 대한 충분한 논리적인 근거없이 시행되고 있기 때문입니다.

본 연구책임자는 미국 국립암센터 (National Cancer Institute)를 비롯한 기관에서 ‘합성 치사 (Synthetic Lethality)’라는 개념을 이용하여 환자에게 임상적인 효과가 있는 약물 타겟 발굴 (Feng et al. Cancer Cell 2019, Keshet, Lee et al. Nat Cancer 2020), 면역항암치료 (Lee et al. Cell 2018, Lee et al., JAMA oncology 2019) 및 암 정밀의학 (Lee et al. Nat Commun 2018, Lee et al. Cell 2021) 구현을 위한 연구를 주도해 왔습니다. 특히 올해 발표한 논문 (Lee et al. Cell 2021) 에서는 세계 최초로 합성 치사를 통해 암 환자의 유전적인 특성에 따라서 가장 적합한 항암제를 제시하는 정밀의료를 구현할 수 있는 가능성을 제시하였습니다. 합성 치사는 두 유전자 사이의 상호작용을 나타내며, 하나의 유전자가 비활성화 될 경우에는 변화가 없으나, 두 유전자가 동시에 비활성화 될 경우 세포가 사멸하는 현상을 말합니다. 

본 과제를 통해 그 동안의 연구 역량을 집중하여 새로운 개념인 트리플 합성치사 (synthetic lethal triplet)를 정립하고 이를 이용하여 항암 치료의 혁신을 이루어내고자 합니다. 트리플 합성 치사는 세 유전자 사이의 관계로서, 세 유전자가 모두 비활성화 되었을 때에만 세포가 사멸하는 현상을 말합니다. 본 과제에서는 트리플 합성 치사를 바탕으로 (i)면역항암 병용치료에 논리적 근거를 제시하고, (ii) 적합한 환자군을 선별하는 바이오마커를 발굴함으로써 효과적인 면역항암 병용치료법을 개발하고자 합니다. 구체적으로는 암 환자의 공간 유전자 발현 (spatial transcriptomics) 데이터 분석을 통한 면역 유전자의 상호 작용을 정량화하고, 이를 바탕으로 트리플 합성 치사를 예측하는 딥러닝 모델을 구축한 뒤, 이렇게 예측된 트리플 합성 치사에 기반한 면역항암 병용치료법을 암세포 및 동물실험 모델에서 유전자 가위 (CRISPR/Cas9)를 통해 검증할 계획입니다. 본 연구를 통하여 발견되는 면역항암 병용치료법은 인공지능 및 빅데이터 기반의 새로운 연구 개발 패러다임을 제시하고 세계 면역 항암제 시장을 선도할 원천 기술 확보에 기여할 것으로 보입니다.